Norditropin Flexpro 5mg/1,5ml Opl Inj Voorgev.pen5

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Traceerbaarheid Om de traceerbaarheid van biologicals te verbeteren moeten de naam en het lotnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden. Kinderen die met somatropine worden behandeld, dienen regelmatig onderzocht te worden door een arts die gespecialiseerd is in de groei bij kinderen. De behandeling met somatropine moet altijd worden ingesteld door een arts gespecialiseerd in de diagnostiek en de behandeling van groeihormoondeficiëntie. Dat geldt ook voor de behandeling van het Turner-syndroom, van chronische nierinsufficiëntie, van de groeiachterstand bij kinderen die klein geboren zijn in functie van de duur van de zwangerschap en van het Noonan-syndroom. De gegevens over de volwassenen eindlengte na gebruik van Norditropin zijn beperkt bij kinderen met het Noonan-syndroom en zijn niet beschikbaar bij kinderen met chronische nierinsufficiëntie. De maximaal aanbevolen dagelijkse dosis mag niet worden overschreden (zie rubriek 4.2). Stimulatie van de longitudinale groei bij kinderen kan enkel verwacht worden zolang de epifysairschijven niet gesloten zijn. Kinderen Behandeling van groeihormoondeficiëntie bij patiënten met het Prader-Willi-syndroom Er zijn gevallen gemeld van plotselinge dood na het opstarten van somatropinetherapie bij patiënten met het Prader-Willi-syndroom, die één of meer van de volgende risicofactoren hadden: ernstige obesitas, voorgeschiedenis van obstructie van de bovenste luchtwegen of slaapapneu of een niet�gediagnosticeerde respiratoire infectie. Klein geboren voor de duur van de zwangerschap Bij kinderen die klein geboren zijn voor de duur van de zwangerschap, moeten andere medische oorzaken of behandelingen die de groeistoornis zouden kunnen verklaren, uitgesloten worden vóór aanvang van de behandeling. Ervaring met het opstarten van groeihormoonbehandeling bij patiënten die klein geboren zijn in functie van de duur van de zwangerschap rond de start van de puberteit is beperkt. Bijgevolg is het niet aanbevolen de behandeling in te stellen rond de start van de puberteit. Ervaring bij patiënten met het Silver-Russell syndroom is beperkt. Turner-syndroom De opvolging van de groei van handen en voeten bij patiënten met Turner-syndroom behandeld met somatropine is aanbevolen en een dosisreductie naar de lagere waarden van het dosisinterval moet overwogen worden indien een toegenomen groei wordt waargenomen. Meisjes met het Turner-syndroom hebben in het algemeen een verhoogd risico op otitis media, daarom is een otologische evaluatie tenminste jaarlijks aanbevolen. Chronische nierinsufficiëntie De dosering bij kinderen met chronische nierinsufficiëntie is individueel verschillend en moet worden aangepast in functie van de individuele respons op de behandeling (zie rubriek 4.2). De groeistoornis dient duidelijk te zijn vastgesteld vóór de behandeling met somatropine door het volgen van de groei onder een optimale behandeling van de nierinsufficiëntie gedurende een jaar. Conservatieve medicamenteuze behandeling van de uremie en zo nodig dialyse dienen te worden gehandhaafd tijdens de behandeling met somatropine. Patiënten met chronische nierinsufficiëntie vertonen gewoonlijk een afname in nierfunctie als natuurlijk beloop van hun ziekte. Uit voorzorg dient men echter, tijdens de behandeling met somatropine, de nierfunctie te controleren op een excessieve afname of een toename van de glomerulaire filtratiesnelheid (wat zou kunnen wijzen op hyperfiltratie). Scoliose Het is bekend dat scoliose vaker voorkomt bij sommige patiëntengroepen behandeld met somatropine, bijvoorbeeld voor het Turner-syndroom en het Noonan-syndroom. Bovendien kan een snelle groei bij alle kinderen progressie van scoliose veroorzaken. Er is niet aangetoond dat somatropine de incidentie of ernst van scoliose doet toenemen. Tekenen van scoliose moeten opgevolgd worden tijdens de behandeling. Bloedglucose en insuline

Bij kinderen met het Turner-syndroom en bij kinderen die klein geboren zijn in functie van de duur van de zwangerschap, wordt aanbevolen het nuchter insuline- en bloedglucosegehalte te meten voor aanvang van de behandeling en daarna jaarlijks. Bij patiënten met een verhoogd risico op diabetes mellitus (bv. familiale voorgeschiedenis van diabetes, obesitas, ernstige insulineresistentie, acanthosis nigricans) moet een orale glucosetolerantietest (OGTT) uitgevoerd worden. Indien diabetes wordt vastgesteld, mag somatropine niet toegediend worden. Gezien het effect van somatropine op het koolhydraatmetabolisme, dienen patiënten gecontroleerd te worden op symptomen van glucose-intolerantie. IGF-1 Bij kinderen met het Turner-syndroom en bij kinderen die klein geboren zijn in functie van de duur van de zwangerschap, wordt aanbevolen de IGF-1 spiegel te meten voor aanvang van de behandeling en nadien 2 maal per jaar. Als bij herhaalde meting de IGF-1 spiegels +2 Standaard Deviaties (SD) overschrijden in vergelijking met de referentiewaarden voor leeftijd en puberteitsstadium, dient de dosis verminderd te worden om IGF-1 spiegels binnen de normale waarden te bereiken. Een gedeelte van de lengtewinst die is behaald bij somatropinebehandeling van kinderen die klein geboren zijn in functie van de duur van de zwangerschap kan verloren gaan, als de behandeling wordt gestopt voor het bereiken van de eindlengte. Volwassenen Groeihormoondeficiëntie bij volwassenen Groeihormoondeficiëntie bij volwassenen is een levenslange aandoening en dient dan ook dienovereenkomstig te worden behandeld. De ervaring bij patiënten ouder dan 60 jaar en bij patiënten die meer dan vijf jaar behandeld worden voor groeihormoondeficiëntie is echter nog beperkt. Volwassenen en kinderen Pancreatitis Hoewel zeldzaam, moet pancreatitis worden overwogen bij patiënten die met somatropine behandeld worden en die buikpijn ontwikkelen, vooral bij kinderen. Algemeen Neoplasmata Er is geen bewijs voor een verhoogd risico op nieuwe primaire neoplasma bij kinderen of volwassenen die behandeld werden met somatropine. Bij patiënten bij wie de tumor of de maligne aandoening in volledige remissie was, ging de behandeling met somatropine niet gepaard met een hoger percentage herval. Een algemeen licht verhoogd risico op een tweede neoplasma werd geobserveerd bij patiënten die tijdens hun jeugd kanker hebben overleefd en die behandeld werden met groeihormoon, met als meest voorkomende intracraniële tumoren. De dominante risicofactor voor het tweede neoplasma lijkt een voorafgaande blootstelling aan straling te zijn. Patiënten bij wie de maligne aandoening volledig in remissie is, dienen nauwgezet te worden gecontroleerd op een eventueel recidief na het opstarten van de behandeling met somatropine. Leukemie Er werden gevallen van leukemie gerapporteerd bij een klein aantal patiënten met groeihormoondeficiëntie, van wie er enkele werden behandeld met somatropine. Er is echter geen bewijs dat de incidentie van leukemie is verhoogd bij patiënten zonder predisponerende factoren die met somatropine worden behandeld. Benigne intracraniale hypertensie Bij ernstige of recidiverende hoofdpijn, visusstoornissen, misselijkheid en/of braken wordt aanbevolen een fundoscopie uit te voeren om papiloedeem op te sporen. Indien het papiloedeem wordt bevestigd, moet de diagnose van benigne intracraniale hypertensie in overweging worden genomen en moet de behandeling met somatropine zo nodig worden gestaakt. Er zijn momenteel nog onvoldoende gegevens om de klinische besluitvorming te leiden bij patiënten bij wie de intracraniale hypertensie verdwenen is. Als de behandeling met somatropine wordt hervat, moet de patiënt nauwlettend worden gevolgd op symptomen van intracraniale hypertensie. Patiënten met groeihormoondeficiëntie ten gevolge van een intracraniaal letsel moeten frequent worden onderzocht teneinde een eventuele progressie of een recidief van het onderliggende maligne proces te detecteren. Schildklierwerking Somatropine bevordert de extrathyroïdale omzetting van T4 naar T3 en kan zodoende beginnende hypothyroïdie aan het licht brengen. Het opvolgen van de schildklierwerking dient daarom bij elke patiënt te gebeuren. Bij patiënten met hypopituïtarisme moet de standaardsubstitutiebehandeling van dichtbij opgevolgd worden wanneer somatropine wordt toegediend. Bij patiënten met een progressieve aandoening van de hypofyse kan hypothyroïdie ontstaan. Patiëntes met het Turner-syndroom hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van primaire hypothyroïdie, dat met anti-thyroid antilichamen in verband wordt gebracht. Omdat hypothyroïdie de werking van somatropine beïnvloedt, dient de schildklierfunctie van de patiënten regelmatig gecontroleerd te worden en dienen patiënten indien aangewezen een substitutiebehandeling met schildklierhormoon te krijgen. Insulinegevoeligheid Omdat somatropine de insulinegevoeligheid kan verminderen, dienen patiënten gecontroleerd te worden voor tekenen van glucose-intolerantie (zie rubriek 4.5). Bij patiënten met diabetes mellitus, kan het nodig zijn de insulinedosis aan te passen na het instellen van de behandeling met een product dat somatropine bevat. Patiënten met diabetes- of glucose-intolerantie dienen nauwgezet opgevolgd te worden gedurende de behandeling met somatropine. Antilichamen Zoals bij alle producten die somatropine bevatten, kan een klein percentage van de patiënten antilichamen aanmaken tegen somatropine. De bindingscapaciteit van deze antilichamen is laag en er is geen effect op de groeisnelheid. Onderzoek naar de aanwezigheid van antilichamen tegen somatropine dient bij elke patiënt die niet reageert op de therapie uitgevoerd te worden. Acute bijnierinsufficiëntie Introductie van de behandeling met somatropine kan leiden tot remming van 11βHSD-1 en verlaagde serumcortisolconcentraties. Bij patiënten die met somatropine worden behandeld, kan eerder niet�gediagnosticeerd centraal (secundair) hypoadrenalisme worden vastgesteld, en glucocorticoïd substitutietherapie kan nodig zijn. Bovendien kan het voor patiënten die worden behandeld met glucocorticoïd substitutietherapie voor eerder gediagnosticeerd hypoadrenalisme nodig zijn een verhoging van hun onderhouds- of stressdoses door te voeren na de start van de behandeling met somatropine (zie rubriek 4.5). Gebruik met orale oestrogenenbehandeling Als een vrouw die somatropine gebruikt, start met orale oestrogenenbehandeling, kan het nodig zijn de somatropine-dosis te verhogen om de serum-IGF-1-waarden binnen de normale waarden, geschikt voor de leeftijd, te kunnen behouden. Omgekeerd, wanneer een vrouw die somatropine gebruikt, stopt met orale oestrogenenbehandeling, kan het nodig zijn de somatropine-dosis te verlagen om een overmaat aan groeihormoon en/of bijwerkingen te vermijden (zie rubriek 4.5). Epifysiolyse van de femurkop Bij patiënten met endocriene aandoeningen, waaronder groeihormoondeficiëntie, kan een epifysiolyse van de femurkop vaker voorkomen dan bij de algemene bevolking. Een patiënt die wordt behandeld met somatropine en die mank begint te lopen of klaagt over heup- of kniepijn, moet door een arts geëvalueerd worden. Ervaring met klinische studies Twee placebo-gecontroleerde klinische studies bij patiënten opgenomen op intensieve zorgen hebben een hogere mortaliteit aangetoond bij patiënten met een acute kritische aandoening door complicaties na een openhartoperatie of abdominale chirurgie, meervoudig trauma ten gevolge van een ongeval of acute ademhalingsinsufficiëntie en die behandeld werden met hoge doses somatropine (5,3-8 mg/dag). De veiligheid van het voortzetten van de behandeling met somatropine bij patiënten die behandeld worden met een substitutiedosis voor de goedgekeurde indicaties en deze ziektes ontwikkelen, is niet vastgesteld. Derhalve dient het mogelijke voordeel van voortzetting van de behandeling met somatropine bij patiënten met een acute kritische aandoening te worden afgewogen tegen de mogelijke risico's. Een open, gerandomiseerde klinische studie (dosisinterval 0,045-0,090 mg/kg/dag) bij patiëntes met Turner-syndroom heeft een tendens aangetoond tot een dosisafhankelijk risico op otitis externa en otitis media. De toename aan oorinfecties gaf geen aanleiding tot meer ooroperaties/trommelvliesbuisjes vergeleken met de lager gedoseerde groep in de studie. Hulpstoffen Norditropin bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 1,5 ml, dat wil zeggen dat het in wezen 'natriumvrij' is.

Kinderen: Groeiachterstand door groeihormoondeficiëntie (GHD) Groeiachterstand bij meisjes ten gevolge van dysgenesie van de gonaden (Turner-syndroom) Groeiachterstand bij prepuberale kinderen ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie Groeistoornis (huidige lengte SDS < -2,5 en met een voor ouderlengte gecorrigeerde lengte SDS < -1) bij kinderen die klein geboren zijn in functie van de duur van de zwangerschap, met een geboortegewicht en/of lengte kleiner dan -2 Standaarddeviaties (SD), bij wie geen inhaalgroei (groeisnelheid SDS < 0 gedurende het laatste jaar) is opgetreden tegen de leeftijd van 4 jaar of later. Groeiachterstand ten gevolge van het Noonan-syndroom. Volwassenen: Groeihormoondeficiëntie vanaf de kindertijd: Patiënten met groeihormoondeficiëntie tijdens de kindertijd moeten na voltooiing van de groei opnieuw geëvalueerd worden op de secretiecapaciteit voor groeihormoon. Onderzoek is niet nodig voor diegenen met meer dan drie hypofysaire hormoondeficiënties, met ernstige GHD ten gevolge van een gekende genetische oorzaak, ten gevolge van structurele hypothalamo-hypofysaire abnormaliteiten, ten gevolge van een tumor van het centraal zenuwstelsel of ten gevolge van een hoge dosis craniale bestraling, of bij GHD ten gevolge van een hypofysaire/hypothalamische ziekte of trauma, indien de IGF-1-serumwaarden (Insulin-like Growth Factor-1) < -2 SDS zijn na ten minste 4 weken stoppen van groeihormoonbehandeling. Bij alle andere patiënten is een IGF-1-evaluatie en één groeihormoon dynamische test vereist. Groeihormoondeficïentie vanaf de volwassen leeftijd: Ernstige GHD ten gevolge van een bekende hypothalamo-hypofysaire aandoening, craniale bestraling en hersenschade ten gevolge van een trauma. GHD dient samen te gaan met één ander hormoontekort met uitzondering van prolactine. GHD dient te worden aangetoond door een dynamische test nadat adequate substitutietherapie van elke andere deficiëntie werd ingesteld. Bij volwassenen wordt de insulinetolerantietest als dynamische test aanbevolen. Indien de insulinetolerantietest gecontra-indiceerd is, dient men alternatieve dynamische testen uit te voeren. De gecombineerde arginine-GHRH-test wordt aanbevolen. Een arginine- of glucagontest kan ook overwogen worden. Deze testen bezitten evenwel een minder gestaafde diagnostische waarde dan de insulinetolerantietest.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Gelijktijdige behandeling met glucocorticoïden remt het groeibevorderende effect van Norditropin. Patiënten met ACTH-deficiëntie moeten hun glucocorticoïd substitutietherapie zorgvuldig laten aanpassen om elk remmend effect op de groei te voorkomen. Groeihormoon vermindert de omzetting van cortison tot cortisol en kan eerder niet-ontdekt centraal hypoadrenalisme onthullen of lage-dosering glucocorticoïd substitutietherapie onwerkzaam maken (zie rubriek 4.4). Bij vrouwen onder orale oestrogenensubstitutie kan een hogere dosis groeihormoon nodig zijn om het behandelingsdoel te bereiken (zie rubriek 4.4). Gegevens uit een interactiestudie, uitgevoerd bij volwassenen met een groeihormoondeficiëntie, suggereren dat somatropinetoediening de klaring van bestanddelen kan verhogen waarvan bekend is dat zij door cytochroom P450 iso-enzymen worden gemetaboliseerd. De klaring van bestanddelen die gemetaboliseerd worden door cytochroom P450 3A4 (bv. geslachtshormonen, corticosteroïden, anticonvulsiva en ciclosporine) kan in het bijzonder verhoogd zijn en resulteren in lagere plasmawaarden van deze bestanddelen. De klinische significantie hiervan is onbekend. Het effect van somatropine op de eindlengte kan ook beïnvloed worden door additionele behandeling met andere hormonen, bv. gonadotropine, anabole steroïden, oestrogeen en schildklierhormoon. Bij patiënten die behandeld worden met insuline dient de insulinedosis mogelijks te worden aangepast na het opstarten van de behandeling met somatropine (zie rubriek 4.4). Pediatrische patiënten Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.8 Bijwerkingen Patiënten met een groeihormoondeficiëntie worden gekenmerkt door een tekort aan extracellulair volume. Wanneer de behandeling met somatropine wordt gestart, wordt dit tekort gecorrigeerd. Vochtretentie met perifeer oedeem kan optreden, vooral bij volwassenen. Soms kan bij volwassenen het carpaal-tunnelsyndroom optreden. De symptomen zijn doorgaans tijdelijk en dosisafhankelijk, waardoor het soms nodig is de dosis tijdelijk te verminderen. Lichte gewrichtspijn, spierpijn en paresthesieën kunnen eveneens optreden, maar deze symptomen verdwijnen gewoonlijk spontaan. Bij kinderen treden soms of zelden bijwerkingen op. Ervaring verkregen tijdens klinische studies: Systeem/orgaanklassen Zeer vaak (≥ 1/10) Vaak (≥ 1/100 tot < 1/10) Soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100) Zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000) Voedings- en stofwisselingsstoornissen Diabetes mellitus type 2 bij volwassenen Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn en paresthesie bij volwassenen Carpaal-tunnelsyndroom bij volwassenen. Hoofdpijn bij kinderen Huid- en onderhuidaandoeningen Pruritus bij volwassenen Rash bij kinderen Skeletspierstelsel-, bindweefselaandoeningen Artralgie, gewrichtsstijfheid en myalgie bij volwassenen Spierstijfheid bij volwassenen Artralgie en myalgie bij kinderen Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Bij volwassenen en kinderen, gynaecomastie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Perifeer oedeem bij volwassenen (zie tekst hierboven) Pijn ter hoogte van de injectieplaats bij volwassenen en kinderen. Reactie op de injectieplaats bij kinderen Perifeer oedeem bij kinderen Bij kinderen met Turner-syndroom werd een toegenomen groei van handen en voeten gedurende de behandeling met somatropine gemeld. Een open, gerandomiseerde, klinische studie bij patiënten met Turner-syndroom behandeld met hoge doses Norditropin, heeft een tendens tot een verhoogde incidentie van otitis media aangetoond. De toename van oorinfecties gaf echter geen aanleiding tot meer ooroperaties/trommelvliesbuisjes vergeleken met de lager gedoseerde groep in de studie. Postmarketingervaring: Naast de bijwerkingen die hierboven werden vermeld, werden de bijwerkingen die hieronder opgelijst staan spontaan gerapporteerd en in het algemeen beschouwd als mogelijk gerelateerd aan een behandeling met Norditropin. De frequenties van deze bijwerkingen kunnen niet bepaald worden met de beschikbare gegevens: – Neoplasmata, benigne en maligne (inclusief cysten en poliepen): Leukemie werd gemeld bij een klein aantal patiënten met een groeihormoondeficiëntie (zie rubriek 4.4.) – Immuunsysteemaandoeningen: Overgevoeligheid (zie rubriek 4.3). Aanmaak van antilichamen gericht tegen somatropine. De titers en bindingscapaciteiten van deze antilichamen waren zeer laag en beïnvloedden de groei ten gevolge van behandeling met Norditropin niet – Endocriene aandoeningen: Hypothyroïdie. Daling van de serumthyroxinespiegel (zie rubriek 4.4) – Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Hyperglykemie (zie rubriek 4.4) – Zenuwstelselaandoeningen: Benigne intracraniale hypertensie (zie rubriek 4.4) – Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Ziekte van Legg-Calvé-Perthes. De ziekte van Legg-Calvé-Perthes zou frequenter kunnen voorkomen bij patiënten met een klein gestalte – Onderzoeken: Toename van het alkalisch fosfatase in bloed.

4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Somatropine dient niet gebruikt te worden wanneer er enige aanwijzing is van activiteit van een tumor. Intracraniale tumoren moeten inactief zijn en de kankerbehandeling dient voltooid te zijn alvorens een therapie met groeihormoon (GH) te starten. De behandeling dient te worden gestaakt als er aanwijzingen zijn van groei van tumoren. Somatropine dient niet gebruikt te worden voor de stimulatie van de longitudinale groei bij kinderen met gesloten epifysairschijven. Patiënten met een acute kritische aandoening die lijden aan complicaties na een openhartoperatie, abdominale chirurgie, meervoudig trauma ten gevolge van een ongeval, acute ademhalingsinsufficiëntie of vergelijkbare aandoeningen dienen niet te worden behandeld met somatropine (zie rubriek 4.4). Bij kinderen met chronische nierinsufficiëntie dient de behandeling met Norditropin FlexPro te worden gestaakt bij niertransplantatie.

Dieronderzoek heeft onvoldoende gegevens opgeleverd wat betreft de effecten op zwangerschap, embryofoetale ontwikkeling, geboorte of postnatale ontwikkeling. Er zijn geen klinische gegevens omtrent blootstelling tijdens de zwangerschap. Hierdoor wordt het gebruik van producten die somatropine bevatten niet aanbevolen gedurende de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie aanwenden.

Borstvoeding Er werden geen klinische studies uitgevoerd met producten die somatropine bevatten bij vrouwen die borstvoeding gaven. Het is niet bekend of somatropine in de moedermelk wordt uitgescheiden. Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer producten die somatropine bevatten, worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven.

Vruchtbaarheid Er is met Norditropin geen vruchtbaarheidsonderzoek uitgevoerd.

Hoe gebruikt u Norditropin FlexPro

Norditropin FlexPro groeihormoonoplossing wordt geleverd als een voorgevulde wegwerppen van 1,5 ml voor meervoudig gebruik.

Volledige instructies voor het gebruik van Norditropin FlexPro worden op de keerzijde gegeven. De belangrijkste instructies zijn de volgende:

• Controleer de oplossing vóór gebruik door de pen één of twee keer ondersteboven te draaien. Gebruik de pen niet indien de oplossing troebel of verkleurd is (zie bladzijde 8, stap A)

• Norditropin FlexPro is ontworpen voor gebruik met NovoFine of NovoTwist naalden voor eenmalig gebruik met een maximale lengte van 8 mm

• Gebruik altijd een nieuwe naald voor elke injectie

• Wissel de injectieplaatsen af om beschadiging van de huid te voorkomen

• Om een correcte dosis te garanderen en om injectie van luchtbelletjes te vermijden, controleer het doorstromen van groeihormoon vóór de eerste injectie met een nieuwe Norditropin FlexPro pen. Gebruik de pen niet als er aan de naaldpunt geen druppel groeihormoonoplossing verschijnt (zie bladzijde 9, stappen E tot G)