Norditropin Flexpro 5mg/1,5ml Sol Inj Stylo Prer.5

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Traçabilité Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés. Les enfants traités par la somatropine doivent être suivis régulièrement par un médecin spécialisé dans la croissance des enfants. Le traitement par la somatropine doit toujours être instauré par un médecin spécialisé dans le déficit en hormone de croissance et son traitement. Ceci est également valable pour la prise en charge du syndrome de Turner, de l'insuffisance rénale chronique, des troubles de la croissance chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel et du syndrome de Noonan. Les données sur la taille adulte définitive après traitement par Norditropin sont limitées pour les enfants atteints du syndrome de Noonan et sont indisponibles pour les enfants présentant une insuffisance rénale chronique. La dose quotidienne maximale recommandée ne doit pas être dépassée (voir rubrique 4.2). La stimulation de la croissance staturale chez les enfants peut uniquement se faire avant que les épiphyses soient soudées. Enfants Traitement du déficit en hormone de croissance chez les patients atteints du syndrome de Prader-Willi Des cas de mort subite ont été rapportés après initiation du traitement par la somatropine chez des patients atteints du syndrome de Prader-Willi présentant un ou plusieurs des facteurs de risque suivants : obésité sévère, antécédents d'obstruction des voies aériennes supérieures ou d'apnée du sommeil, ou infection respiratoire non identifiée. Enfants nés petits pour l'âge gestationnel Chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel, les autres causes médicales ou traitements pouvant expliquer un retard de croissance doivent être exclus avant de commencer le traitement. On ne dispose que d'une expérience limitée concernant l'initiation du traitement à l'approche de la puberté chez les patients nés petits pour l'âge gestationnel. Par conséquent, il n'est pas recommandé de commencer le traitement juste avant la puberté. L'expérience chez les patients atteints du syndrome de Silver-Russel est limitée. Syndrome de Turner Il est recommandé de surveiller la croissance des mains et des pieds des patientes atteintes du syndrome de Turner et recevant de la somatropine. Une diminution de la dose vers la limite inférieure de l'intervalle de doses doit être envisagée si une plus forte croissance est observée. Les filles atteintes du syndrome de Turner présentent généralement un risque accru d'otite moyenne, c'est pourquoi un examen otologique est recommandé au moins annuellement. Insuffisance rénale chronique La posologie chez les enfants atteints d'insuffisance rénale chronique est individuelle et doit être adaptée en fonction de la réponse individuelle au traitement (voir rubrique 4.2). Le trouble de croissance doit être clairement établi avant le traitement par la somatropine par le suivi de la croissance sous un traitement optimal de l'insuffisance rénale pendant un an. Le traitement médicamenteux conservateur de l'urémie, si besoin associé à la dialyse, devra être maintenu pendant la durée du traitement par somatropine. Les patients ayant une insuffisance rénale chronique développent habituellement une dégradation de la fonction rénale liée à l'évolution naturelle de la maladie. Par prudence, lors du traitement par la somatropine, la fonction rénale doit cependant être surveillée pour dépister une dégradation excessive ou une augmentation de la filtration glomérulaire (qui pourrait impliquer une hyperfiltration). Scoliose On sait que la scoliose est plus fréquente dans certains groupes de patients traités par la somatropine, par exemple pour le syndrome de Turner et le syndrome de Noonan. De plus, chez l'enfant, une croissance rapide peut entraîner une progression de la scoliose. Il n'a pas été démontré que la somatropine augmentait l'incidence ou la gravité de la scoliose. Les signes de scoliose doivent être surveillés au cours du traitement. Glycémie et insuline En cas de syndrome de Turner et chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel, il est recommandé de mesurer l'insulinémie et la glycémie à jeun avant de commencer le traitement, puis annuellement. Chez les patients ayant un risque accru de diabète (ex. antécédents familiaux de diabète, obésité, insulinorésistance sévère, acanthosis nigricans), un test d'hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO) doit être réalisé. Si un diabète clinique apparaît, la somatropine ne devrait pas être administrée. Du fait de l'influence de la somatropine sur le métabolisme glucidique, les patients doivent être surveillés à la recherche d'une intolérance au glucose. IGF-1 En cas de syndrome de Turner et chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel, il est recommandé de mesurer les taux d'IGF-1 avant d'instaurer le traitement et par la suite deux fois par an. Si sur des mesures répétées, les taux d'IGF-1 sont supérieurs à +2 écarts types (SD) par rapport aux normes par âge et stade pubertaire, la dose devra être réduite afin d'atteindre un taux d'IGF-1 compris dans l'intervalle des valeurs normales. Une partie du gain de taille chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel traités par la somatropine pourrait disparaître si le traitement est arrêté avant que la taille finale ne soit atteinte. Adultes Déficit en hormone de croissance chez l'adulte Le déficit en hormone de croissance chez l'adulte est une maladie qui dure toute la vie et qui doit être traitée comme telle. L'expérience du traitement du déficit en hormone de croissance chez l'adulte reste toutefois limitée chez les patients de plus de 60 ans et chez les patients traités pendant plus de cinq ans. Adultes et enfants Pancréatite Bien que rare, une pancréatite doit être envisagée chez les patients traités par la somatropine qui ont des douleurs abdominales, en particulier chez les enfants. Général Tumeurs Il n'y aucune preuve d'un risque accru de nouveaux cancers primitifs chez les enfants ou chez les adultes traités par la somatropine. Chez les patients en rémission complète de tumeurs ou de maladies malignes, le traitement par la somatropine n'a pas été associé à une augmentation du taux de rechutes. Une légère augmentation globale des seconds néoplasmes a été observée chez les patients traités par l'hormone de croissance ayant survécu à un cancer durant l'enfance ; les tumeurs intracrâniennes étant les plus fréquentes. Il semble qu'une exposition préalable aux radiations soit un facteur de risque prépondérant au développement de seconds néoplasmes. Les patients arrivés à une rémission complète d'une maladie maligne doivent être suivis attentivement après le début du traitement par somatropine en vue d'une éventuelle récidive. Leucémie Des cas de leucémies ont été rapportés chez un petit nombre de patients atteints d'un déficit en hormone de croissance, dont certains avaient été traités par la somatropine. Rien n'indique cependant une augmentation de l'incidence des leucémies chez les utilisateurs de la somatropine ne présentant pas de prédispositions particulières. Hypertension intracrânienne bénigne En cas de céphalées sévères ou répétées, de troubles visuels, de nausées et/ou vomissements, il est recommandé d'effectuer un fond d'œil à la recherche d'un œdème papillaire. Si un œdème papillaire était confirmé, il faudrait envisager un diagnostic d'hypertension intracrânienne bénigne et le traitement par la somatropine devrait être arrêté si nécessaire. A l'heure actuelle, il n'y a pas suffisamment de données pour orienter la décision clinique chez les patients ayant eu une hypertension intracrânienne résolue. Si le traitement par la somatropine est réinstauré, une surveillance attentive des symptômes d'hypertension intracrânienne est nécessaire. En cas de déficit en hormone de croissance secondaire à une lésion intracrânienne, les patients devront être examinés fréquemment afin de détecter une éventuelle progression ou récidive d'un processus malin sous-jacent. Fonction thyroïdienne La somatropine augmente la conversion périphérique de T4 en T3 et peut ainsi révéler une hypothyroïdie naissante. La fonction thyroïdienne doit donc être contrôlée chez tous les patients. Chez les patients présentant une insuffisance hypophysaire, le traitement de substitution standard doit être étroitement suivi lors de l'administration du traitement par la somatropine. Une hypothyroïdie peut se développer chez les patients atteints de maladie hypophysaire évolutive. Les patientes atteintes du syndrome de Turner présentent un risque accru d'insuffisance thyroïdienne primitive liée à des anticorps antithyroïdiens. Sachant que l'hypothyroïdie interfère avec la réponse au traitement par la somatropine, les patientes doivent faire contrôler régulièrement leur fonction thyroïdienne et doivent recevoir des hormones thyroïdiennes en traitement de substitution si nécessaire. Sensibilité à l'insuline La somatropine pouvant réduire la sensibilité à l'insuline, il faudra rechercher une intolérance au glucose chez les patients (voir rubrique 4.5). Chez les patients diabétiques, un ajustement de la dose d'insuline peut s'avérer nécessaire après l'instauration d'un traitement contenant de la somatropine. Les patients diabétiques ou présentant une intolérance au glucose doivent être étroitement surveillés lors du traitement par la somatropine. Anticorps Comme avec tous les médicaments contenant de la somatropine, un petit pourcentage de patients peut développer des anticorps anti-somatropine. La capacité de liaison de ces anticorps est faible et leur présence n'a pas de retentissement sur la croissance. Le dosage des anticorps anti-somatropine doit être effectué chez tout patient ne répondant pas au traitement. Insuffisance surrénale aiguë L'initiation du traitement par la somatropine peut entraîner une inhibition de la 11βHSD-1 et réduire les concentrations sériques de cortisol. Chez les patients traités par la somatropine, une insuffisance surrénale centrale (secondaire) non diagnostiquée auparavant peut être découverte et un traitement substitutif par glucocorticoïdes peut être nécessaire. De plus, les patients traités par glucocorticoïdes pour une insuffisance surrénalienne préalablement diagnostiquée peuvent nécessiter une augmentation de leurs doses d'entretien ou de stress, après le début du traitement par la somatropine (voir rubrique 4.5). Utilisation avec un traitement estrogénique oral Si une femme traitée par somatropine débute un traitement estrogénique par voie orale, il peut être nécessaire d'augmenter la dose de somatropine pour maintenir les taux sériques d'IGF-1 dans l'intervalle normal pour l'âge. Inversement, si une femme sous somatropine interrompt un traitement estrogénique oral, il se peut que la dose de somatropine doive être réduite pour éviter un excès d'hormone de croissance et/ou d'effets indésirables (voir rubrique 4.5). Epiphysiolyse fémorale supérieure Chez les patients présentant des troubles endocriniens, y compris un déficit en hormone de croissance, une épiphysiolyse de la hanche peut se produire plus fréquemment que dans la population générale. Un patient traité par la somatropine qui se met à boiter ou se plaint de douleurs à la hanche ou au genou doit se faire examiner par un médecin. Expérience issue des études cliniques Deux études cliniques contrôlées versus placebo menées chez des patients hospitalisés en unités de soins intensifs ont démontré une augmentation de la mortalité chez les patients présentant un état critique aigu dû à des complications secondaires à une intervention chirurgicale à cœur ouvert ou à une intervention chirurgicale abdominale, à un polytraumatisme accidentel ou à une insuffisance respiratoire aiguë, et qui ont été traités par de fortes doses de somatropine (5,3-8 mg/jour). La sécurité de la poursuite du traitement par la somatropine chez les patients recevant des doses substitutives dans les indications approuvées et qui développent ces maladies n'a pas été établie. Par conséquent, le bénéfice potentiel de la poursuite du traitement par la somatropine chez les patients en état critique aigu doit être évalué au regard du risque potentiel. Un essai clinique randomisé ouvert (intervalle de dose : 0,045-0,090 mg/kg/jour) mené chez des patientes atteintes du syndrome de Turner a indiqué une tendance vers un risque dose-dépendant d'otite externe et moyenne. L'augmentation du nombre d'infections auriculaires n'a pas entraîné un accroissement du nombre d'opérations de l'oreille/mises en place de drains, par rapport au groupe recevant une plus faible dose lors de l'essai.

4.1 Indications thérapeutiques Enfants : Retard de croissance lié à un déficit en hormone de croissance (GHD) Retard de croissance chez les filles dû à une dysgénésie gonadique (syndrome de Turner) Retard de croissance chez les enfants prépubères dû à une insuffisance rénale chronique Trouble de la croissance (taille actuelle < -2,5 SDS et taille ajustée à celle des parents < -1 SDS) chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel avec un poids et/ou une taille à la naissance inférieurs à -2 écarts types (SD), n'ayant pas rattrapé leur retard de croissance (vitesse de croissance < 0 SDS au cours de la dernière année) à l'âge de 4 ans ou plus. Retard de croissance lié au syndrome de Noonan. Adultes : Déficit en hormone de croissance apparaissant durant l'enfance : Chez les patients présentant un déficit somatotrope acquis dans l'enfance, la capacité sécrétoire en hormone de croissance doit être réévaluée au terme de la croissance. Cette réévaluation n'est pas requise chez les patients qui présentent un déficit en plus de trois hormones hypophysaires, un déficit somatotrope sévère, d'origine génétique définie, secondaire à des anomalies structurelles de l'axe hypothalamo-hypophysaire, à une tumeur du système nerveux central ou à une forte irradiation crânienne ou chez les patients présentant un déficit somatotrope secondaire à une maladie ou une atteinte hypophysaire/hypothalamique, si les taux sériques d'IGF-1 (Insulin-like Growth Factor-1) sont < -2 SDS sans traitement par l'hormone de croissance pendant au moins 4 semaines. Tous les autres patients devront réaliser une mesure du taux d'IGF-1 et un test de stimulation à l'hormone de croissance. Déficit en hormone de croissance apparaissant à l'âge adulte : Déficit somatotrope important en rapport avec une affection hypothalamo-hypophysaire connue, une irradiation crânienne et une lésion traumatique cérébrale. Le déficit somatotrope doit être associé avec un autre déficit hormonal à l'exception du déficit en prolactine. Le déficit somatotrope doit être mis en évidence lors d'une épreuve dynamique après instauration d'une substitution adéquate de tout autre déficit hormonal. Chez l'adulte, le test d'hypoglycémie insulinique est l'épreuve dynamique de choix. Lorsque le test d'hypoglycémie insulinique est contre-indiqué, des tests dynamiques alternatifs doivent être utilisés. La combinaison arginine-GHRH est recommandée. Le test à l'arginine ou au glucagon peut également être envisagé ; cependant, la valeur diagnostique de ces tests est moins bien établie que celle de l'hypoglycémie insulinique.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Un traitement concomitant par des glucocorticoïdes inhibe l'effet stimulant de la croissance de Norditropin. Le traitement substitutif par glucocorticoïdes des patients présentant un déficit en ACTH doit être ajusté avec précaution afin d'éviter tout effet inhibiteur sur la croissance. L'hormone de croissance diminue la conversion de cortisone en cortisol et peut mettre en évidence une insuffisance surrénale centrale non encore diagnostiquée ou rendre inefficaces de faibles doses substitutives de glucocorticoïdes (voir rubrique 4.4). Chez les femmes sous traitement estrogénique substitutif par voie orale, une dose plus élevée d'hormone de croissance peut être nécessaire pour atteindre l'objectif du traitement (voir rubrique 4.4). Les données d'une étude d'interaction réalisée chez des adultes atteints d'un déficit en hormone de croissance, suggèrent que l'administration de somatropine peut augmenter la clairance des composés connus pour être métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450. En particulier, la clairance des composés métabolisés par le cytochrome P450 3A4 (ex. hormones sexuelles stéroïdes, corticostéroïdes, antiépileptiques et ciclosporine) peut être augmentée entraînant une diminution des taux plasmatiques de ces composés. L'importance clinique de cet effet est inconnue. L'effet de la somatropine sur la taille définitive peut aussi être influencé par un traitement complémentaire avec d'autres hormones, ex. les gonadotrophines, les stéroïdes anabolisants, les estrogènes et les hormones thyroïdiennes. Chez les patients sous insulinothérapie, un ajustement de la dose d'insuline peut s'avérer nécessaire après l'instauration d'un traitement contenant de la somatropine (voir rubrique 4.4). Population pédiatrique Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

4.8 Effets indésirables Les patients présentant un déficit en hormone de croissance sont caractérisés par un déficit du volume extracellulaire. Lorsqu'un traitement par la somatropine est initié, ce déficit est corrigé. Une rétention hydrique avec un œdème périphérique peut survenir, en particulier chez les adultes. Un syndrome du canal carpien est peu fréquent mais peut apparaître chez les adultes. Ces symptômes sont habituellement transitoires, dépendent de la posologie administrée et peuvent nécessiter une diminution temporaire de la dose. Des arthralgies modérées, des douleurs musculaires et des paresthésies peuvent également survenir mais ces symptômes sont en général auto-limitants. Les effets indésirables chez les enfants sont peu fréquents ou rares. Expérience acquise lors des études cliniques :

Systèmes/Organes | Très fréquent (≥ 1/10) | Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) | Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) | Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) --- | --- | --- | --- | --- Troubles du métabolisme et de la nutrition | | Chez l'adulte, diabète de type 2 | | Affections du système nerveux | | Chez l'adulte, céphalées et paresthésies | Chez l'adulte, syndrome du canal carpien. Chez l'enfant, céphalées | Affections de la peau et du tissu sous-cutané | | Chez l'adulte, prurit | | Chez l'enfant, rash Affections musculo-squelettiques et systémiques | | Chez l'adulte, arthralgie, rigidité articulaire et myalgie | Chez l'adulte, rigidité musculaire | Chez l'enfant, arthralgie et myalgie Affections des organes de reproduction et du sein | | | Chez l'adulte et l'enfant, gynécomastie | Troubles généraux et anomalies au site d'administration | | Chez l'adulte, œdème périphérique (voir texte ci-dessus) | Chez l'adulte et l'enfant, douleur au niveau du site d'injection. Chez l'enfant, réaction au niveau du site d'injection | Chez l'enfant, œdème périphérique

Chez les enfants souffrant d'un syndrome de Turner, une croissance accrue des mains et des pieds a été rapportée lors du traitement par la somatropine. Lors d'un essai clinique randomisé ouvert, une tendance à une augmentation de l'incidence des otites moyennes a été observée chez les patientes présentant un syndrome de Turner et traitées avec de fortes doses de Norditropin. L'augmentation du nombre de cas d'infections auriculaires n'a cependant pas entraîné un accroissement du nombre d'opérations de l'oreille/mises en place de drains, par rapport au groupe recevant une plus faible dose lors de l'essai. Expérience post-marketing : En plus des effets indésirables mentionnés ci-dessus, les effets mentionnés ci-après ont été rapportés spontanément et sont considérés comme potentiellement imputables au traitement par Norditropin après jugement d'ensemble. La fréquence de ces effets indésirables ne peut être estimée sur la base des données disponibles : – Tumeurs bénignes et malignes (incl. kystes et polypes) : Des cas de leucémies ont été rapportés chez un faible nombre de patients atteints d'un déficit en hormone de croissance (voir rubrique 4.4) – Affections du système immunitaire : Hypersensibilité (voir rubrique 4.3). Formation d'anticorps anti-somatropine. Les capacités de liaison de ces anticorps et leur nombre étaient très faibles et leur présence n'a pas eu de retentissement sur la croissance induite par l'administration de Norditropin – Affections endocriniennes : Hypothyroïdie. Diminution des taux sériques de thyroxine (voir rubrique 4.4) – Troubles du métabolisme et de la nutrition : Hyperglycémie (voir rubrique 4.4) – Affections du système nerveux : Hypertension intracrânienne bénigne (voir rubrique 4.4) – Affections musculo-squelettiques et systémiques : Maladie de Legg-Calvé-Perthes. La maladie de Legg-Calvé-Perthes peut atteindre plus souvent les patients de petite taille – Investigations : Augmentation du taux sanguin de phosphatase alcaline. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Belgique : Agence fédérale des médicaments et des produits de santé www.afmps.be Division Vigilance Site internet : www.notifieruneffetindesirable.be E-mail : adr@fagg-afmps.be Luxembourg : Centre Régional de Pharmacovigilance de Nancy ou Division de la pharmacie et des médicaments de la Direction de la santé Site internet : www.guichet.lu/pharmacovigilance

4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. La somatropine ne doit pas être utilisée lorsqu'il y a des signes d'activité tumorale. Les tumeurs intracrâniennes doivent être inactives et le traitement antitumoral doit être terminé avant de commencer une thérapie avec l'hormone de croissance (GH). Le traitement doit être arrêté s'il y a des signes de croissance tumorale. La somatropine ne doit pas être utilisée pour stimuler la croissance staturale chez les enfants dont les épiphyses sont soudées. Les patients présentant un état critique aigu, souffrant de complications suite à une intervention chirurgicale à cœur ouvert, à une intervention chirurgicale abdominale, à un polytraumatisme accidentel, à une insuffisance respiratoire aiguë ou suite à une situation similaire ne doivent pas être traités par la somatropine (voir rubrique 4.4). Chez les enfants atteints d'insuffisance rénale chronique, le traitement par Norditropin FlexPro doit être arrêté en cas de transplantation rénale.

Grossesse Les études effectuées chez l'animal sont insuffisantes pour juger de l'effet sur la grossesse, le développement embryofœtal, l'accouchement ou le développement postnatal. Aucune donnée clinique n'est disponible chez les femmes exposées pendant leur grossesse. L'utilisation de médicaments contenant de la somatropine n'est par conséquent pas recommandée pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement Aucune étude clinique n'a été menée avec des médicaments contenant de la somatropine chez les femmes qui allaitent. On ne sait pas si la somatropine est excrétée dans le lait maternel. La prudence s'impose donc lorsque des médicaments contenant de la somatropine sont administrés à des femmes qui allaitent.

Fertilité Il n'y a pas d'expérience clinique sur la fertilité avec Norditropin.

• Enfants ne produisant pas ou peu d'hormone de croissance : La dose habituelle est de 0,025 à 0,035 mg par kg de poids corporel par jour ou 0,7 à 1,0 mg par m² de surface corporelle par jour

• Enfants atteints d'un syndrome de Turner : La dose habituelle est de 0,045 à 0,067 mg par kg de poids corporel par jour ou 1,3 à 2,0 mg par m² de surface corporelle par jour

• Enfants souffrant d'une affection rénale : La dose habituelle est de 0,050 mg par kg de poids corporel par jour ou 1,4 mg par m² de surface corporelle par jour

• Enfants nés petits pour l'âge gestationnel : La dose habituelle est de 0,035 mg par kg de poids corporel par jour ou 1,0 mg par m² de surface corporelle par jour jusqu'à ce que la taille finale soit atteinte. (Lors des études cliniques sur des enfants nés petits pour l'âge gestationnel, des doses de 0,033 et 0,067 mg par kg de poids corporel par jour ont généralement été administrées)

• Enfants atteints d'un syndrome de Noonan : La dose habituelle est de 0,066 mg par kg de poids corporel par jour, cependant votre médecin pourrait décider que 0,033 mg par kg de poids corporel par jour suffisent

• Adultes ne produisant pas ou peu d'hormone de croissance : Si votre déficit en hormone de croissance persiste après l'arrêt de votre croissance, le traitement sera poursuivi. La dose habituelle de départ est de 0,2 à 0,5 mg par jour. La dose sera ajustée jusqu'au moment où vous atteindrez la dose adéquate. Si votre déficit en hormone de croissance débute à l'âge adulte, la dose normale de départ est de 0,1 à 0,3 mg par jour. Votre médecin augmentera votre dose chaque mois, jusqu'à ce que vous atteigniez la dose nécessaire. La dose maximale habituelle est de 1,0 mg par jour.

Quand administrer Norditropin FlexPro Injectez votre dose quotidienne sous la peau chaque soir, juste avant le coucher.

Comment utiliser Norditropin FlexPro La solution d'hormone de croissance Norditropin FlexPro se présente sous forme d'un stylo prérempli multidose jetable de 1,5 ml. Les instructions complètes d'utilisation de Norditropin FlexPro sont reprises au verso. Les principales instructions sont les suivantes : • Contrôlez la solution avant usage en retournant le stylo de haut en bas à une ou deux reprises.